L'IA imagine des médicaments que personne n'a jamais vus. Maintenant, nous devons voir s'ils fonctionnent.

L'automatisation de l'IA tout au long du pipeline de développement de médicaments ouvre la possibilité de produits pharmaceutiques plus rapides et moins chers.

À 82 ans, atteint d'une forme agressive de cancer du sang que six cures de chimiothérapie n'avaient pas réussi à éliminer, "Paul" semblait à court d'options. À chaque cycle de traitement long et désagréable, ses médecins avaient parcouru une liste de médicaments anticancéreux courants, espérant trouver quelque chose qui se révélerait efficace – et les rayaient un par un. Les tueurs habituels du cancer ne faisaient pas leur travail.

N'ayant rien à perdre, les médecins de Paul l'ont inscrit dans un essai mis en place par l'Université de médecine de Vienne en Autriche, où il vit. L'université testait une nouvelle technologie de mise en relation développée par une société basée au Royaume-Uni appelée Exscientia qui associe des patients individuels aux médicaments précis dont ils ont besoin, en tenant compte des différences biologiques subtiles entre les personnes.

Les chercheurs ont prélevé un petit échantillon de tissu sur Paul (son vrai nom n'est pas connu car son identité a été masquée lors de l'essai). Ils ont divisé l'échantillon, qui comprenait à la fois des cellules normales et des cellules cancéreuses, en plus d'une centaine de morceaux et les ont exposés à divers cocktails de médicaments. Ensuite, en utilisant l'automatisation robotique et la vision par ordinateur (modèles d'apprentissage automatique formés pour identifier de petits changements dans les cellules), ils ont observé ce qui se passerait.

En effet, les chercheurs faisaient ce que les médecins avaient fait : essayer différents médicaments pour voir ce qui fonctionnait. Mais au lieu de soumettre un patient à des cycles de chimiothérapie de plusieurs mois, ils testaient des dizaines de traitements en même temps.

L'approche a permis à l'équipe d'effectuer une recherche exhaustive du bon médicament. Certains des médicaments n'ont pas tué les cellules cancéreuses de Paul. D'autres ont nui à ses cellules saines. Paul était trop fragile pour prendre le médicament qui l'a emporté. Il a donc reçu le second dans le processus de jumelage : un médicament anticancéreux commercialisé par le géant pharmaceutique Johnson & Johnson que les médecins de Paul n'avaient pas essayé parce que des essais précédents avaient suggéré qu'il n'était pas efficace pour traiter son type de cancer.

Ça a marché. Deux ans plus tard, Paul était en rémission complète – son cancer avait disparu. L'approche est un grand changement pour le traitement du cancer, a déclaré le PDG d'Exscientia, Andrew Hopkins : "La technologie dont nous disposons pour tester les médicaments en clinique se traduit vraiment par de vrais patients."

Choisir le bon médicament n'est que la moitié du problème qu'Exscientia veut résoudre. La société est déterminée à remanier l'ensemble du pipeline de développement de médicaments. En plus d'associer des patients à des médicaments existants, Exscientia utilise l'apprentissage automatique pour en concevoir de nouveaux. Cela pourrait à son tour donner encore plus d'options à parcourir lors de la recherche d'une correspondance.

Les premiers médicaments conçus avec l'aide de l'IA sont maintenant en cours d'essais cliniques, les tests rigoureux effectués sur des volontaires humains pour voir si un traitement est sûr - et fonctionne vraiment - avant que les régulateurs ne les autorisent à une utilisation généralisée. Depuis 2021, deux médicaments développés par Exscientia (ou co-développés avec d'autres sociétés pharmaceutiques) ont lancé le processus. L'entreprise est sur le point d'en soumettre deux autres.

"Si nous utilisions une approche traditionnelle, nous n'aurions pas pu évoluer aussi rapidement", déclare Hopkins.

Exscientia n'est pas seul. Il y a maintenant des centaines de startups qui explorent l'utilisation de l'apprentissage automatique dans l'industrie pharmaceutique, déclare Nathan Benaich d'Air Street Capital, une société de capital-risque qui investit dans des sociétés de biotechnologie et de sciences de la vie : "Les premiers signes étaient suffisamment excitants pour attirer beaucoup d'argent."

Aujourd'hui, en moyenne, il faut plus de 10 ans et des milliards de dollars pour développer un nouveau médicament. La vision est d'utiliser l'IA pour rendre la découverte de médicaments plus rapide et moins chère. En prédisant comment les médicaments potentiels pourraient se comporter dans le corps et en éliminant les composés sans issue avant qu'ils ne quittent l'ordinateur, les modèles d'apprentissage automatique peuvent réduire le besoin de travaux de laboratoire minutieux.

Et il y a toujours un besoin de nouveaux médicaments, déclare Adityo Prakash, PDG de la société pharmaceutique californienne Verseon : « Il y a encore trop de maladies que nous ne pouvons pas traiter ou que nous ne pouvons traiter qu'avec des listes d'effets secondaires longues de trois milles. ."

Aujourd'hui, de nouveaux laboratoires sont construits dans le monde entier. L'année dernière, Exscientia a ouvert un nouveau centre de recherche à Vienne ; en février, Insilico Medicine, une société de découverte de médicaments basée à Hong Kong, a ouvert un nouveau grand laboratoire à Abu Dhabi. Au total, environ deux douzaines de médicaments (et plus encore) qui ont été développés avec l'aide de l'IA sont actuellement en cours d'essais cliniques ou entrent dans le cadre d'essais cliniques.

"Si quelqu'un vous dit qu'il peut parfaitement prédire quelle molécule de médicament peut traverser l'intestin... il a probablement aussi un terrain à vous vendre sur Mars."

Nous constatons cette augmentation de l'activité et des investissements parce que l'automatisation croissante de l'industrie pharmaceutique a commencé à produire suffisamment de données chimiques et biologiques pour former de bons modèles d'apprentissage automatique, explique Sean McClain, fondateur et PDG d'Absci, une entreprise basée à Vancouver, Washington, qui utilise l'IA pour rechercher des milliards de modèles de médicaments potentiels. "C'est le moment", dit McClain. "Nous allons voir une énorme transformation dans cette industrie au cours des cinq prochaines années."

Pourtant, il n'en est qu'à ses balbutiements pour la découverte de médicaments IA. Il y a beaucoup de sociétés d'IA qui prétendent qu'elles ne peuvent pas étayer, dit Prakash : "Si quelqu'un vous dit qu'il peut parfaitement prédire quelle molécule de médicament peut traverser l'intestin ou ne pas être brisée par le foie, des choses comme ça, ils ont probablement aussi des terres à vous vendre sur Mars."

Et la technologie n'est pas une panacée : les expériences sur les cellules et les tissus en laboratoire et les tests sur les humains - les parties les plus lentes et les plus coûteuses du processus de développement - ne peuvent pas être entièrement supprimées. "Cela nous fait gagner beaucoup de temps. Il fait déjà beaucoup d'étapes que nous avions l'habitude de faire à la main", déclare Luisa Salter-Cid, directrice scientifique de Pioneering Medicines, qui fait partie de l'incubateur de startups Flagship Pioneering à Cambridge, Massachusetts. . "Mais la validation ultime doit être effectuée en laboratoire." Pourtant, l'IA change déjà la façon dont les médicaments sont fabriqués. Il faudra peut-être encore quelques années avant que les premiers médicaments conçus avec l'aide de l'IA n'arrivent sur le marché, mais la technologie est sur le point de bouleverser l'industrie pharmaceutique, des premières étapes de la conception des médicaments au processus d'approbation final.

Les étapes de base impliquées dans le développement d'un nouveau médicament à partir de zéro n'ont pas beaucoup changé. Tout d'abord, choisissez une cible dans le corps avec laquelle le médicament interagira, comme une protéine ; puis concevez une molécule qui fera quelque chose à cette cible, comme changer son fonctionnement ou l'arrêter. Ensuite, fabriquez cette molécule dans un laboratoire et vérifiez qu'elle fait réellement ce pour quoi elle a été conçue (et rien d'autre); et enfin, testez-le chez l'homme pour voir s'il est à la fois sûr et efficace.

Pendant des décennies, les chimistes ont criblé des médicaments candidats en plaçant des échantillons de la cible souhaitée dans de nombreux petits compartiments dans un laboratoire, en ajoutant différentes molécules et en surveillant une réaction. Ensuite, ils répètent ce processus plusieurs fois, en ajustant la structure des molécules de médicaments candidats - en remplaçant cet atome par celui-là - et ainsi de suite. L'automatisation a accéléré les choses, mais le processus de base d'essais et d'erreurs est inévitable.

Mais les éprouvettes ne sont pas des corps. De nombreuses molécules médicamenteuses qui semblent faire leur travail en laboratoire finissent par échouer lorsqu'elles sont finalement testées sur des personnes. "L'ensemble du processus de découverte de médicaments est une question d'échec", déclare le biologiste Richard Law, directeur commercial d'Exscientia. "La raison pour laquelle le coût de la mise au point d'un médicament est si élevé est qu'il faut concevoir et tester 20 médicaments pour en faire fonctionner un."

Les modèles d'IA qui génèrent des images époustouflantes à partir de phrases simples évoluent vers de puissants outils créatifs et commerciaux.

Cette nouvelle génération de sociétés d'IA se concentre sur trois points d'échec clés dans le pipeline de développement de médicaments : choisir la bonne cible dans le corps, concevoir la bonne molécule pour interagir avec elle et déterminer quels patients cette molécule est la plus susceptible d'aider.

Les techniques informatiques telles que la modélisation moléculaire ont remodelé le pipeline de développement de médicaments pendant des décennies. Mais même les approches les plus puissantes ont impliqué la construction de modèles à la main, un processus lent, difficile et susceptible de produire des simulations qui s'écartent des conditions du monde réel. Avec l'apprentissage automatique, de grandes quantités de données, y compris des données sur les médicaments et moléculaires, peuvent être exploitées pour créer automatiquement des modèles complexes. Il est ainsi beaucoup plus facile et plus rapide de prédire comment les médicaments pourraient se comporter dans le corps, ce qui permet de réaliser de nombreuses expériences précoces in silico. Les modèles d'apprentissage automatique peuvent également passer au crible de vastes réservoirs inexploités de molécules médicamenteuses potentielles d'une manière qui n'était pas possible auparavant. Le résultat est que le travail difficile, mais essentiel, dans les laboratoires (et plus tard dans les essais cliniques) ne doit être effectué que sur les molécules qui ont les meilleures chances de succès.

Avant même de simuler le comportement de la drogue, de nombreuses entreprises appliquent l'apprentissage automatique au problème de l'identification des cibles. Exscientia et d'autres utilisent le traitement du langage naturel pour extraire des données de vastes archives de rapports scientifiques remontant à des décennies, y compris des centaines de milliers de séquences de gènes publiées et des millions d'articles universitaires. Les informations extraites de ces documents sont encodées dans des graphes de connaissances, un moyen d'organiser les données qui capturent les liens, y compris les relations causales telles que "A provoque B". Les modèles d'apprentissage automatique peuvent alors prédire quelles cibles pourraient être les plus prometteuses sur lesquelles se concentrer pour essayer de traiter une maladie particulière.

L'application du traitement du langage naturel à l'exploration de données n'est pas nouvelle, mais les sociétés pharmaceutiques, y compris les plus grands acteurs, en font désormais un élément clé de leur processus, en espérant que cela puisse les aider à trouver des connexions que les humains auraient pu manquer.

Jim Weatherall, vice-président de la science des données et de l'IA chez AstraZeneca, affirme que faire en sorte que l'IA explore de nombreuses données biomédicales l'a aidé, lui et son équipe, à trouver quelques cibles médicamenteuses qu'ils n'auraient pas envisagées autrement. "Cela a fait une réelle différence", dit-il. "Aucun humain ne va lire des millions d'articles de biologie." Weatherall dit que la technique a révélé des liens entre des choses qui pourraient sembler sans rapport, comme une découverte récente et un résultat oublié d'il y a 10 ans. "Nos biologistes vont ensuite regarder cela et voir si cela a du sens", explique Weatherall. Il est encore tôt pour cette technique d'identification de cible, cependant. Il dit qu'il faudra "quelques années" avant que les médicaments d'AstraZeneca qui en résultent ne soient soumis à des essais cliniques.

Mais choisir une cible n'est que le début. Le plus grand défi consiste à concevoir une molécule médicamenteuse qui en fera quelque chose - et c'est là que se produisent la plupart des innovations.

L'interaction entre les molécules à l'intérieur d'un corps est extrêmement compliquée. De nombreux médicaments doivent traverser des environnements hostiles, tels que l'intestin, avant de pouvoir faire leur travail. Et tout est régi par des lois physiques et chimiques qui opèrent à l'échelle atomique. L'objectif de la plupart des approches de conception de médicaments basées sur l'IA est de parcourir les vastes possibilités et de se concentrer rapidement sur de nouvelles molécules qui cochent autant de cases que possible.

Generate Biomedicines, une startup basée à Cambridge, Massachusetts, fondée par Flagship Pioneering, vise à le faire en utilisant le même type d'IA générative derrière un logiciel de synthèse d'images comme DALL-E 2. Au lieu de manipuler des pixels, le logiciel de Generate fonctionne avec brins aléatoires d'acides aminés et trouve des moyens de les transformer en structures protéiques aux propriétés spécifiques. Étant donné que les fonctions d'une protéine sont dictées par son repliement 3D, cela permet en effet de commander une protéine capable de faire un travail particulier. (D'autres groupes, dont le laboratoire de David Baker à l'Université de Washington, développent une technologie similaire.)

"Les patients peuvent avoir cette terrible expérience d'entrer et de sortir de l'hôpital, parfois pendant des années, en prenant des médicaments qui ne fonctionnent pas."

Absci tente également de créer de nouveaux médicaments à base de protéines en utilisant l'apprentissage automatique, mais via une approche différente. La société prend des anticorps existants - des protéines que le système immunitaire utilise pour éliminer les bactéries, les virus et d'autres agresseurs indésirables - et utilise des modèles formés sur les données d'expériences de laboratoire pour proposer de nombreuses nouvelles conceptions pour les parties de ces anticorps qui se glissent sur des corps étrangers. matière. L'idée est de reconcevoir les anticorps existants pour les rendre plus aptes à se lier aux cibles. Après avoir effectué des ajustements dans la simulation, les chercheurs synthétisent et testent ensuite les conceptions qui fonctionnent le mieux.

En janvier, Absci, qui a des partenariats avec de plus grandes sociétés pharmaceutiques telles que Merck, a annoncé avoir utilisé son approche pour reconcevoir plusieurs anticorps existants, dont un qui cible la protéine de pointe du SRAS-CoV-2, le virus qui cause le covid-19 , et un autre qui bloque un type de protéine qui aide les cellules cancéreuses à se développer.

Apriori Bio, autre startup Flagship Pioneer basée à Cambridge, a également l'œil sur le covid, espérant notamment développer des vaccins capables de protéger les personnes d'un large éventail de variants viraux. La société construit des millions de variantes en laboratoire et teste la capacité des anticorps anti-covid à s'y accrocher. Il utilise ensuite l'apprentissage automatique pour prédire comment les meilleurs anticorps se comporteraient contre 100 milliards de milliards (1020) de variantes supplémentaires. L'objectif est de prendre les anticorps les plus prometteurs - ceux qui semblent capables de prendre en charge une large gamme de variantes ou qui pourraient combattre des variantes particulières préoccupantes - et de les utiliser pour concevoir des vaccins à l'épreuve des variantes.

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"Ce n'est tout simplement pas viable de faire cela expérimentalement", déclare Lovisa Afzelius, partenaire de Flagship Pioneering et PDG d'Apriori Bio. "Il est impossible que votre cerveau humain puisse mettre tous ces éléments en place et comprendre tout ce système."

Pour Prakash, c'est là que réside le véritable potentiel de l'IA : ouvrir un immense réservoir inexploité de structures biologiques et chimiques qui pourraient devenir les ingrédients de futurs médicaments. Une fois que vous avez supprimé des molécules très similaires, dit Prakash, l'ensemble de Big Pharma pris ensemble - Merck, Novartis, AstraZeneca, etc. "C'est ce que nous testons sur toute la planète - le produit total des cent dernières années de labeur de nombreux chimistes", dit-il.

Et pourtant, dit-il, le nombre de molécules possibles qui pourraient fabriquer des médicaments, selon les règles de la chimie organique, est de 1033 (d'autres estimations ont mis le nombre de molécules de type médicament encore plus élevé, dans le domaine de 1060). « Comparez ce nombre à 10 millions et vous voyez que nous ne pêchons même pas dans un bassin de marée à côté de l'océan », dit Prakash. "Nous pêchons dans une goutte."

Comme d'autres, la société de Prakash, Verseon, utilise à la fois des techniques de calcul anciennes et nouvelles pour étudier cet océan, générant des millions de molécules possibles et testant leurs propriétés. Verseon traite l'interaction entre les médicaments et les protéines dans le corps comme un problème physique, simulant la poussée et la traction entre les atomes qui influencent la façon dont les molécules s'emboîtent. De telles simulations moléculaires ne sont pas nouvelles, mais Verseon utilise l'IA pour modéliser plus précisément l'interaction des molécules. Jusqu'à présent, la société a produit 16 médicaments candidats pour une gamme de maladies, notamment les maladies cardiovasculaires, les maladies infectieuses et le cancer. L'un de ces médicaments est en cours d'essais cliniques et les essais de plusieurs autres devraient bientôt commencer.

Fondamentalement, la simulation permet aux chercheurs de passer outre une grande partie du désordre qui caractérise généralement le processus de conception de médicaments. Les entreprises créent traditionnellement des lots de molécules dont elles espèrent qu'elles possèdent certaines propriétés, puis les testent tour à tour. Avec l'apprentissage automatique, ils peuvent plutôt commencer par une liste de souhaits de caractéristiques de base - encodées mathématiquement - et produire des conceptions pour des molécules qui ont ces propriétés en appuyant simplement sur un bouton. Cela renverse la première phase de développement, déclare Salter-Cid : "Ce n'est pas quelque chose que nous pouvions faire au début." Une entreprise peut normalement fabriquer de 2 500 à 5 000 composés sur cinq ans lors du développement d'un nouveau médicament. Exscientia en a fabriqué 136 pour l'un de ses nouveaux médicaments contre le cancer, en un an seulement.

"Il s'agit d'accélérer les cycles d'exploration", explique Weatherall. "Nous arrivons maintenant au stade où nous pouvons prendre de plus en plus de décisions sans avoir à fabriquer une molécule pour de vrai."

Quelle que soit leur fabrication, les médicaments doivent encore être testés sur l'homme. Ces phases finales de développement de médicaments, qui impliquent le recrutement d'un grand nombre de volontaires, sont difficiles à gérer et prennent généralement beaucoup de temps - environ 10 ans en moyenne et parfois jusqu'à 20. De nombreux médicaments mettent des années à arriver à ce stade et échouent toujours.

L'IA ne pourra pas accélérer le processus d'essai clinique, mais elle pourrait aider les sociétés pharmaceutiques à mettre toutes les chances de leur côté, en réduisant le temps et les coûts liés à la recherche de nouveaux candidats-médicaments. Moins de temps passé à tester des molécules de médicaments sans issue en laboratoire devrait signifier que les candidats prometteurs parviendront plus rapidement aux essais cliniques. Et avec moins d'argent en jeu, les entreprises pourraient ne pas ressentir autant de pression pour s'en tenir à un médicament qui ne fonctionne pas particulièrement bien.

L'automatisation peut nous aider à faire des choix difficiles, mais elle ne peut pas le faire seule.

Un meilleur ciblage des patients pourrait également contribuer à améliorer le processus. La plupart des essais cliniques mesurent l'effet moyen d'un médicament, comptabilisant pour combien de personnes il a fonctionné et pour combien il n'a pas fonctionné. Si suffisamment de personnes participant à l'essai constatent une amélioration de leur état, le médicament est considéré comme efficace. Si le médicament n'est pas efficace pour un pourcentage suffisamment important, c'est un échec. Mais cela peut signifier que de petits groupes de personnes pour lesquelles un médicament a fonctionné sont négligés.

"C'est une façon très grossière de le faire", déclare Weatherall. "Ce que nous aimerions réellement faire, c'est trouver le sous-ensemble de patients qui tireraient le meilleur parti d'un médicament."

C'est là qu'intervient la technologie de mise en relation d'Exscientia. "Si nous pouvons sélectionner les bons patients, cela change fondamentalement le modèle économique de l'industrie pharmaceutique", déclare Hopkins.

Tout cela améliorera également considérablement la vie des patients, comme Paul, qui ne répondent pas aux médicaments les plus courants. "Les patients peuvent avoir cette terrible expérience d'entrer et de sortir de l'hôpital, parfois pendant des années, en prenant des médicaments qui ne fonctionnent pas, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de médicaments ou qu'ils arrivent enfin à celui qui fonctionne pour eux", explique Law. .

Après qu'Exscientia ait trouvé un médicament qui fonctionnait pour Paul, la société a poursuivi avec une étude scientifique. Il a prélevé des échantillons de tissus de dizaines de patients cancéreux qui avaient subi au moins deux cycles de chimiothérapie ratés et a évalué les effets de 139 médicaments existants sur leurs cellules. Exscientia a pu identifier un médicament qui a fonctionné pour plus de la moitié d'entre eux.

La société souhaite désormais utiliser cette technologie pour façonner son approche du développement de médicaments, en incorporant les données des patients dans les premières étapes du processus pour former une IA encore meilleure. "Au lieu de commencer avec un modèle de maladie, nous pouvons commencer avec des tissus d'un patient", explique Hopkins. "Le patient est le meilleur modèle."

Pour l'instant, le premier lot de médicaments conçus par l'IA est toujours en train de se frayer un chemin à travers le gant des essais cliniques. Il pourrait s'écouler des mois, voire des années, avant que les premiers ne passent et n'arrivent sur le marché. Certains peuvent ne pas y arriver.

Mais même si ce premier groupe échoue, il y en aura un autre. La conception des médicaments a changé pour toujours. "Ce ne sont que les premiers médicaments que ces entreprises essaient", déclare Benaich. "Leurs meilleurs médicaments pourraient être ceux qui viennent après."

Cette histoire faisait partie de notre numéro de mars/avril 2023.

"J'ai soudainement changé d'avis sur la question de savoir si ces choses vont être plus intelligentes que nous."

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