Dossier spécial : la machine de R&D de Big Pharma au point mort

De Ben Hirschler, Kate Kelland

19 minutes de lecture

LONDRES (Reuters) – À seulement 28 ans, Duncan Casey est déjà passé du banc scientifique universitaire au monde de la recherche Big Pharma et vice-versa. Travaillant maintenant dans un laboratoire de l'Imperial College niché derrière le célèbre Science Museum de Londres, il ne se fait aucune illusion sur les perspectives des chercheurs de l'industrie pharmaceutique.

Duncan Casey, étudiant au doctorat, examine un graphique 3D de l'interaction entre la membrane cellulaire et les molécules de médicament dans un laboratoire de l'Imperial College de Londres, le 28 mai 2010. REUTERS/Paul Hackett

"L'unité dans laquelle je travaillais - chez GlaxoSmithKline à Harlow - est maintenant fermée", déclare Casey, vêtu de lunettes de protection et d'une blouse blanche alors qu'il travaille sur la chimie synthétique. "Avant, c'était un travail à vie. Maintenant, c'est un travail jusqu'à la prochaine restructuration."

Dans le monde occidental, Big Pharma réduit le nombre de scientifiques qu'elle emploie dans ses laboratoires et l'argent qu'elle dépense en recherche et développement. La chasse aux nouveaux médicaments se poursuit, mais les hommes et les femmes en blouse blanche - traditionnellement considérés comme la pierre angulaire de l'industrie - ne sont plus aussi intouchables qu'ils l'étaient autrefois.

C'est une histoire similaire dans les laboratoires de recherche GSK.L de GlaxoSmithKline à Vérone, où les conversations à l'heure du déjeuner peuvent être décidément sombres. Glaxo supprime l'usine italienne, supprimant 500 emplois dans le cadre d'un programme de réductions destiné à améliorer les rendements de la R&D. De nombreux scientifiques se sentent bloqués ou se demandent pourquoi ils sont entrés dans la profession.

"C'est un fait triste mais vrai que la science ne rapporte vraiment plus", déclare une jeune chercheuse qui n'a pas voulu donner son nom de peur de compromettre ses perspectives d'avenir dans l'industrie. "La discussion de midi aujourd'hui portait sur ce que nous retournerions et étudierions si nous avions de nouveau 18 ans et choisissions des cours universitaires. Seuls quelques-uns d'entre nous ont dit qu'ils iraient toujours pour un diplôme en sciences."

De l'autre côté de l'Atlantique à Cambridge, dans le Massachusetts, Adrian Ivinson, directeur du NeuroDiscovery Center de Harvard, se souvient des changements en cours dans l'industrie chaque fois qu'il regarde par sa fenêtre. De l'autre côté de la route, les "magnifiques laboratoires à la pointe de la technologie" n'abritent plus l'équipe de neurosciences MRK.N de Merck & Co Inc. "Ils l'ont construit il y a seulement quelques années et avaient ce merveilleux groupe de neuro là-dedans", dit Ivinson. "Maintenant, ils sont partis."

L'ampleur des changements est difficile à ignorer.

Les géants pharmaceutiques américains Pfizer Inc. PFE.N et Merck ont ​​supprimé des milliers d'emplois depuis l'acquisition de petites entreprises rivales l'année dernière. La société anglo-suédoise AstraZeneca prévoit de fermer ses laboratoires de recherche à Charnwood dans le centre de l'Angleterre d'ici la fin 2011, avec la perte de jusqu'à 1 200 emplois ; son unité de recherche suédoise à Lund fermera également. Au Japon, Astellas Pharma Inc 4503.T a annoncé son intention de limiter ses dépenses de recherche.

Sam Isaly, associé directeur chez OrbiMed Advisors - avec quelque 5 milliards de dollars sous gestion, c'est l'une des plus grandes sociétés d'investissement dans le domaine de la santé au monde - s'attend à ce que l'emploi dans les 14 grandes sociétés pharmaceutiques aux États-Unis, en Europe et au Japon chute d'environ 20 % entre 2009 et 2015. Cela signifie que quelque 200 000 emplois disparaîtront dans le secteur des médicaments, non seulement dans la recherche, mais aussi dans les fonctions de vente et de back-office. "La direction de ces entreprises doit répondre aux besoins de leurs actionnaires, alors elles réduisent leurs effectifs ou font des acquisitions ou se diversifient", explique Isaly.

L'un des facteurs obligeant Big Pharma à repenser son modèle commercial est le grand nombre de brevets qui expireront au cours des cinq prochaines années. Alors que les brevets s'épuisent sur des comprimés d'ordonnance à succès comme Lipitor, un médicament anti-cholestérol de Pfizer à 12 milliards de dollars par an, et Nexium, un médicament contre les brûlures d'estomac de 5 milliards de dollars d'AstraZeneca, les génériques à prix réduit sont sûrs de se précipiter et de réduire les marges. D'ici 2015, les produits avec des ventes de plus de 142 milliards de dollars seront confrontés à une concurrence imitatrice, selon IMS Health, le principal fournisseur mondial de données sur les médicaments d'ordonnance. C'est la plus grande "falaise" d'expirations de brevets de l'histoire de l'industrie pharmaceutique.

Ajoutez à cela des obstacles réglementaires plus difficiles et une compression brutale des budgets de la santé alors que les gouvernements à court d'argent poussent les programmes d'austérité et il n'est pas étonnant que les sociétés pharmaceutiques réduisent leurs dépenses et changent d'orientation. Jusqu'à présent, la stratégie a été d'acheter de nouveaux médicaments prometteurs à des développeurs extérieurs et de stimuler les investissements dans la sécurité relative des produits de consommation sans ordonnance. Les grands fabricants de médicaments pénètrent également de nouveaux marchés, l'Asie étant en tête de liste. Tout cela s'ajoute à une refonte de la multinationale pharmaceutique. Au 21ème siècle, dit Isaly, Big Pharma sera principalement une entreprise de distribution.

Un coup d'œil à l'intérieur du sac de friandises gratuites distribuées aux actionnaires lors de l'assemblée annuelle de Glaxo à Londres donne une idée de la direction que prend l'industrie. Le dentifrice Aquafresh, le rince-bouche Corsodyl, les bandelettes nasales Breathe Right et la boisson énergisante Lucozade ne sont pas exactement à la pointe de la bioscience, mais ce sont tous des produits qui occupent désormais la première place sous le jeune directeur général de Glaxo, Andrew Witty.

Sous Witty, qui occupe le poste le plus élevé depuis deux ans, les remèdes en vente libre, les soins bucco-dentaires et les boissons santé sont devenus un pilier clé de la volonté de Glaxo de réduire la dépendance aux produits pharmaceutiques traditionnels sur ordonnance. Comme pour souligner ce fait, la seule nouvelle recrue mise en avant par le PDG dans son allocution à la réunion était Emma Walmsley – une cadre débauchée du groupe français de cosmétiques L'Oréal SA OREP.PA et héritière apparente pour diriger l'activité de santé grand public revigorée de Glaxo. .

Glaxo travaille peut-être sur des traitements révolutionnaires contre le cancer, mais l'un des produits préférés de Witty est Horlicks, une poudre de lait malté plus connue en Grande-Bretagne comme boisson au coucher pour les personnes âgées. Horlicks est un énorme vendeur sur le marché émergent clé de l'Inde. La marque a enregistré 146 millions de livres (214 millions de dollars) de ventes indiennes en 2009, s'emparant de 48 % du marché des boissons chaudes.

Pour les vétérans de l'industrie comme Andy Smith, qui a travaillé chez ce qui était alors SmithKline Beecham dans les années 1990 et est maintenant gestionnaire de fonds de soins de santé chez Axa Framlington, le changement est profond. "Lorsque je travaillais pour la santé grand public, nous étions toujours le parent pauvre, c'est pourquoi je suis passé à la division pharmaceutique", explique-t-il. "La haute direction avait toujours l'habitude de se plaindre du multiple mixte P/E (prix-bénéfice) d'avoir une entreprise de soins de santé grand public et une entreprise pharmaceutique et le fait que les analystes ne le comprenaient pas - mais maintenant ils apprécient vraiment il."

Il n'est pas difficile de comprendre pourquoi. Il y a dix ans, le secteur pharmaceutique se négociait à 30 fois les bénéfices attendus. Aujourd'hui, la plupart des actions de Big Pharma ont un P/E à terme inférieur à 10, tandis que les sociétés de produits de consommation comme Procter & Gamble Co rapportent environ 15 fois les bénéfices prévus.

Mais la diversité ne signifie pas seulement vendre une plus large gamme de produits. Les grands fabricants de médicaments occidentaux se développent également sur des marchés émergents tels que la Chine, qui devrait dépasser l'Allemagne en tant que troisième marché mondial de la drogue l'année prochaine, selon IMS. Les classes moyennes en expansion rapide en Chine et ailleurs demandent des médicaments qu'elles ne pouvaient pas se permettre il y a quelques années. La croissance globale des ventes dans les marchés émergents devrait être trois fois supérieure à celle des marchés développés au cours des cinq prochaines années.

En Chine, des entreprises occidentales se sont associées à des acteurs locaux et à des instituts de recherche. Certaines entreprises se rapprochent même d'anciens ennemis du secteur indien des génériques, à la suite d'une nouvelle législation qui a amélioré la protection des brevets dans ce pays.

Mais les fabricants de médicaments multinationaux savent qu'ils doivent faire plus que vendre du dentifrice et se développer en Asie. Ils ont besoin de médicaments plus nombreux et de meilleure qualité à vendre – et ils en ont besoin rapidement.

Le problème est que Big Pharma n'a pas assez de nouveaux médicaments en préparation pour remplacer tous ceux qu'elle est sur le point de perdre. Depuis 1950 - pratiquement l'aube de l'ère moderne de la médecine - un total de 1 256 nouveaux médicaments ont été approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Mais l'industrie produit aujourd'hui à peu près le même nombre de nouveaux médicaments qu'il y a 60 ans.

Il y a dix ans, on espérait beaucoup que les systèmes de recherche axés sur les processus industrialiseraient la recherche de nouveaux médicaments. Mais cet optimisme était peut-être déplacé. Il s'avère que la flambée des approbations de médicaments au milieu des années 1990 n'était pas le résultat d'une amélioration fondamentale de la productivité, mais en grande partie du fait que la FDA a éliminé un arriéré de demandes après l'introduction d'un nouveau système en vertu duquel les entreprises payaient des "frais d'utilisation". " pour aider à accélérer le processus.

Malgré des milliards investis dans la recherche - plus de 65 milliards de dollars l'an dernier rien qu'aux États-Unis - le nombre de nouveaux médicaments lancés chaque année a chuté de 44% depuis 1997, selon CMR International, une filiale de Thomson Reuters.

Big Pharma a également eu du mal au cours de la dernière décennie à produire le genre de nouveaux grands succès qui font la majeure partie de son argent. Comme dans d'autres industries dominées par les blockbusters - pensez aux films hollywoodiens ou à l'exploration pétrolière et gazière - il n'est pas facile de choisir les gagnants des années à l'avance. Même après l'approbation d'un médicament, le succès commercial peut être une affaire aléatoire, comme en témoignent les ventes médiocres de nouveaux arrivants tels que le très attendu anticoagulant Effient d'Eli Lilly and Co et Daiichi Sankyo Inc.

"Une fois que vous avez pris en compte tous les médicaments qui ont été abandonnés, les rendements ont été assez mauvais", déclare Peter Fellner, un vétéran avec trois décennies d'expérience dans les domaines pharmaceutique et biotechnologique. "C'est un calcul d'alchimie inverse où vous prenez une très grande quantité d'or et la transmutez assez rapidement en plomb."

Peu de gens comprennent mieux le changement actuel que Fellner. Après avoir travaillé pour le géant pharmaceutique suisse Roche Holding AG dans les années 1980, il a dirigé Celltech, la société de biotechnologie phare britannique. Maintenant, le vétéran de la gestion à la voix calme préside un groupe de petites entreprises de développement de médicaments et de technologie médicale.

La décision de réduire la R&D, dit-il, est l'un des changements les plus profonds de l'industrie depuis des décennies. Certaines entreprises se retirent de domaines problématiques comme la dépression, où il est extrêmement difficile de prouver la valeur de nouveaux médicaments dans les essais cliniques. Le manque de progrès dans ce domaine est l'une des principales raisons de la décision de Glaxo de réduire la recherche à Vérone. D'autres entreprises réduisent leurs activités dans des domaines qui étaient autrefois leur pain et leur beurre. Pfizer, par exemple, réduit la recherche sur les médicaments cardiovasculaires et AstraZeneca met fin à la découverte en médecine psychiatrique. Au lieu d'injecter eux-mêmes de l'argent dans la R&D, les fabricants de médicaments se tournent vers de plus petites entreprises, externalisent les fonctions de recherche de routine et achètent même des travaux de découverte intelligents.

Certains scientifiques craignent que ce changement ne prive les sociétés pharmaceutiques du talent créatif qui a animé l'industrie pendant des décennies. Mais c'est une bonne nouvelle pour les organisations de recherche sous contrat (CRO) telles que les sociétés américaines Covance Inc et Charles River Laboratories International Inc, qui ont vu leurs actions monter en flèche - au moins jusqu'à la fin de 2008, lorsque la récession et l'ampleur des problèmes structurels auxquels l'industrie pharmaceutique a forcé de nombreux petits fabricants de médicaments à abandonner complètement certains domaines de recherche. Malgré le revers, les grandes CRO prévoient de se développer à long terme et investissent massivement dans les services de découverte de médicaments.

Ils sont également heureux de récupérer les restes de Big Pharma. Glaxo, par exemple, négocie pour vendre son site de Vérone à une CRO basée aux États-Unis appelée Aptuit. Parexel International Corp, qui est basée à Boston et mène des essais cliniques pour les fabricants de médicaments du monde entier, est occupée à embaucher des centaines de nouveaux employés, dont beaucoup sont des réfugiés de Big Pharma. "C'est un changement de cerveau", déclare Josef von Rickenbach, directeur général et fondateur de Parexel. "Le taux d'externalisation a continué d'augmenter à peu près chaque année dans toutes les activités d'essais cliniques."

Jusqu'où ça peut aller? Est-il logique pour les grands fabricants de médicaments de simplement jeter l'éponge sur la recherche à un stade précoce et d'acheter à la place des produits prometteurs auprès de petits opérateurs du secteur de la biotechnologie ? "Dans la phase actuelle du cycle, je pense que vous verrez des entreprises s'en approcher", déclare Fellner.

Le cas commercial à court terme est convaincant. Les analystes de Morgan Stanley calculent qu'un dollar investi par un grand fabricant de médicaments dans un produit sous licence de chercheurs externes rapportera en moyenne trois fois plus que le même dollar investi dans la recherche interne. Certains des meilleurs médicaments d'aujourd'hui ont vu le jour dans des laboratoires extérieurs, notamment Crestor, un anti-cholestérol d'AstraZeneca, et Abilify, un médicament contre la schizophrénie de Bristol-Myers Squibb Co.

Bien que les raisons immédiates de l'abandon de certains domaines de R&D puissent être claires, les implications à long terme sont plus difficiles à connaître. Il y a des considérations pratiques évidentes. D'une part, les sociétés pharmaceutiques devront s'assurer qu'elles conservent suffisamment de savoir-faire interne pour pouvoir continuer à évaluer correctement les nouvelles perspectives de médicaments qui leur sont présentées par des sociétés extérieures.

Il existe également des problèmes de réputation importants. Les compagnies pharmaceutiques ont longtemps promu l'idée qu'elles recherchent de nouveaux médicaments pour le bien de l'humanité ; c'est un argument que Big Pharma utilise régulièrement pour justifier les énormes profits qu'il réalise. Selon l'industrie, des rendements élevés peuvent être réinvestis dans la recherche sur la prochaine percée médicale. Si Big Pharma ne fait pas la recherche elle-même, les grosses marges seront-elles plus difficiles à défendre ?

Witty de Glaxo dit que tout est question d'équilibre. "Nous aimerions avoir une entreprise de pilules blanches occidentale décente, mais je ne veux pas qu'une partie du groupe soit extrêmement importante. Je veux une organisation équilibrée", a-t-il déclaré à Reuters. "Je me sentirais très à l'aise si dans quelques années … nous avions un quart de l'activité dans cet espace pharmaceutique traditionnel, une grande partie de l'activité dans les vaccins, une grande partie dans les produits de consommation et une grande partie dans les marchés émergents marchés, avec de nouvelles grandes molécules (médicaments biotechnologiques) qui arrivent également."

Il y a aussi une question de contrôle. La biotechnologie est un terrain de chasse dans le nouveau monde de Big Pharma. Les start-ups biotechnologiques contribuent à une part croissante des composés expérimentaux entrant dans le pipeline de développement. Les médicaments protéiques à « grandes molécules » de la biotechnologie, fabriqués à l'aide du génie génétique, se sont révélés supérieurs dans la lutte contre des maladies complexes comme le cancer à de nombreux médicaments chimiques conventionnels à « petites molécules ».

Selon un consensus prévisions compilées par Thomson Reuters.

Mais alors que la biotechnologie suscite un intérêt croissant de la part des grandes entreprises pharmaceutiques, le secteur est aux prises avec ses propres problèmes. Les financements précoces sont difficiles à trouver et les investisseurs sont de plus en plus sceptiques en raison des risques énormes liés à la recherche de quelque chose qui pourrait ne jamais porter ses fruits.

"Théoriquement, tout cela devrait être une bonne nouvelle pour la biotechnologie, car cela signifie que Big Pharma recherche plus intensément de bonnes opportunités de pipeline", a déclaré Sijmen de Vries, directeur général de la société de biotechnologie néerlandaise Pharming Group NV. "La réalité est différente. Financièrement, une grande partie de la biotechnologie est en mauvaise santé en raison de la situation extrêmement malsaine qui existe actuellement en ce qui concerne l'investissement dans des choses qui ont même de loin le mot "risque" associé."

De Vries, un Néerlandais au franc-parler qui a suivi une formation de médecin avant de travailler chez Novartis AG et SmithKline Beecham, connaît tout du risque. Son entreprise se trouve à l'une des extrémités extrêmes de la biotechnologie et fonde ses espoirs sur un médicament dérivé du lait de lapines génétiquement modifiées. La société espère que le lait pourra aider un petit groupe de patients atteints d'une maladie génétique rare, l'œdème de Quincke héréditaire, qui provoque un gonflement aigu et douloureux des tissus mous du corps. Les régulateurs européens pourraient annoncer leur verdict sur le médicament ce mois-ci. Si le médicament est approuvé, l'entreprise devrait prospérer. S'il est rejeté, le pharming aura du mal. De tels événements binaires sont typiques en biotechnologie.

Tout cela met les entreprises de biotechnologie dans une sorte de Catch-22 financier. Alors que Big Pharma réduit sa R&D, elle se tourne vers de petites entreprises indépendantes telles que les start-up biotechnologiques pour combler le vide. Mais sans bailleurs de fonds pour aider à développer de nouveaux médicaments à ces stades précoces, ces petites entreprises luttent pour survivre. "Les sociétés pharmaceutiques sont très douées pour certaines choses, mais la réflexion novatrice et précoce est généralement mieux réalisée dans les biotechnologies que dans les sociétés pharmaceutiques, car les sociétés pharmaceutiques ont tendance à être plus conservatrices", déclare Steve Jackson, professeur de biologie. à l'Université de Cambridge. "Le problème avec ce modèle est que le financement par capital-risque devient plus difficile à trouver pour les entreprises de biotechnologie … c'est donc une autre menace pour les pipelines des entreprises pharmaceutiques. Je ne sais pas combien de nouvelles entreprises de biotechnologie vont être surgir au cours des cinq prochaines années environ. »

Jackson a une expérience directe de la difficulté de guider un médicament au cours de ces premières années. Dans les années 1990, il a développé un médicament anticancéreux qui empêche certaines protéines de réparation de l'ADN de fonctionner. Cela a conduit à la création de la société de biotechnologie KuDOS en 1997. Le financement était difficile, mais la persévérance et une idée gagnante lui ont finalement valu trois tours de financement en capital-risque et, en 2005, la vente de la société à AstraZeneca. Aujourd'hui, il cherche à démarrer une autre entreprise de biotechnologie, mais il trouve les temps beaucoup plus difficiles. Ironiquement, alors que son médicament anticancéreux original continue de se montrer prometteur dans les essais cliniques, l'installation KuDOS à Cambridge est maintenant l'une de celles qui risquent la fermeture à la suite des coupes d'AstraZeneca.

De retour à l'Imperial College, Nick Brooks, un scientifique travaillant sur la biophysique des membranes, scrute un écran d'ordinateur montrant les résultats de la diffraction des rayons X. Pour l'instant, le milieu universitaire reste un refuge contre le changement.

"Certes, à l'heure actuelle, la perspective de se faire retirer son emploi est beaucoup moins grave ici que dans l'industrie pharmaceutique", dit-il. Il se demande jusqu'où l'industrie pharmaceutique peut changer avant de perdre son noyau scientifique - et son chemin. "Je ne peux pas m'empêcher de penser que l'idée qu'une entreprise pharmaceutique ait de bons chercheurs en interne pour pouvoir participer à l'ensemble du processus, de la conception d'un médicament à sa commercialisation, doit être un avantage", déclare-t-il avant de se tourner vers retour à son travail.

Reportage supplémentaire de Julie Steenhuysen à Chicago et Bill Berkrot à New York; Montage par Simon Robinson et Sara Ledwith

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